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谭锦燕心理咨询工作室：氯胺酮—一种治疗抑郁症的新方法，但长期使用的可能性仍然未知

 

长期用作麻醉剂的氯胺酮已经在难以治疗的抑郁症患者中找到了新的用途。它还揭示了情绪障碍的原因。

 

在32岁时，拉奎尔贝内特正在寻找生活的理由。十多年来，她一直在与严重的抑郁症斗争，尝试多种抗抑郁药和多年的谈话治疗。她说，这种治疗方法有所帮助，但还不足以让患有精神衰弱的精神疾病。“我很绝望。”

 

2002年，根据朋友的建议，Bennett接受了注射氯胺酮，一种麻醉剂和迷幻药物也被称为Special K.在她的第一次氯胺酮旅行期间，Bennett幻觉说上帝将一把巨大的金钥匙插入她的耳朵，打开她的大脑。“就好像我住在一个黑暗的房子里，突然间灯亮了，”她说。“突然间，一切似乎都被照亮了。”

 

这种药物解除了贝内特的抑郁症，并在几分钟内消除了她的自杀念头。这种影响持续了几个月，她说，喘息的机会挽救了她的生命。她对这种药物的快速影响着迷，并继续获得心理学博士学位，撰写关于氯胺酮的论文。如今，她在加利福尼亚州伯克利的一家诊所工作，该诊所专门使用氯胺酮治疗抑郁症。“这种药的作用与我尝试的任何其他药物不同，效果更好，”她说。

 

当Bennett尝试使用氯胺酮时，使用迷幻药物治疗抑郁症的想法仍然存在。然而，自从21世纪初的第一次临床试验以来，数十项研究表明，通过静脉注射给予低剂量的氯胺酮可以在数小时内缓解抑郁症的症状，包括自杀的想法。

 

即使是低剂量也会产生强烈的副作用，例如身体外的感觉，生动的幻觉，混乱和恶心。氯胺酮的抗抑郁作用通常不会持续超过一周或两周。但这种药物似乎可以在没有其他药物治疗的地方发挥作用 - 大约30％的患有严重抑郁症的人，像贝内特一样，对其他治疗方法没有反应。它也很快，对于自杀患者来说是一个主要优势，他们无法等待数周的传统抗抑郁药。

 

康涅狄格州纽黑文耶鲁大学的精神病学家和神经科学家约翰克里斯塔尔说：“当你给百忧解开处方时，你必须让人们相信它值得服用药物几周。” “对于氯胺酮，患者当天或第二天早上可能感觉更好。”

 

关于氯胺酮的嗡嗡声可能会被淹没，因为对这种药物知之甚少。在2017年4月的JAMA精神病学会上，美国精神病学协会发表了对氯胺酮治疗证据的分析，指出关于重复使用安全性的公开数据很少，尽管对氯胺酮滥用者的研究 - 通常使用更高剂量 - 显示药物会导致记忆力减退和膀胱损伤。大多数用于抑郁症的低剂量临床试验只研究了一剂，对患者进行了一周或两周的随访，因此科学家们不知道长期服用该药是否安全。但这正是抑制萧条的必要条件。

 

该分析还警告了氯胺酮已经确定的滥用可能性。休闲使用，已知大剂量的药物会使人上瘾 - 有一些证据表明氯胺酮可以与阿片受体结合，引发警报，即使低剂量也可能导致依赖。

 

她说，Bennett现在已经接受了17年的常规氯胺酮注射，几乎没有副作用。她不认为自己沉迷于氯胺酮，因为她觉得不想在预定的约会之间服用氯胺酮。但她确实感到依赖药物，就像高血压患者服用高血压药一样，她说。

 

尽管如此，她承认大多数临床医生和研究人员所说的：没有足够的数据来了解抑郁症的最佳剂量是什么，谁最有可能从氯胺酮治疗中获益，以及长期治疗应该是什么样子。“有很多我们不知道如何使用这个工具，”贝内特说。“什么是最好的剂量？什么是最好的管理方式？你多久给一次氯胺酮治疗？维护是什么样的？是否可以持续使用它？“

 

尽管存在未知因素，但制药公司一直在争先恐后地将第一种氯胺酮抗抑郁药推向市场。3月，美国食品和药物管理局批准了一种由强生公司的子公司Janssen Pharmaceuticals开发的氯胺酮衍生的鼻喷雾剂esketamine。Janssen的五项III期试验中只有两项显示出比服用安慰剂更大的益处。2月，一个独立小组建议FDA批准。国家心理健康研究所研究情绪障碍治疗的精神病学家Carlos Zarate Jr指出，这使得氯胺酮成为50多年来首次进入市场的新型抑郁症药物。

 

尽管临床医生对詹森制药公司新批准的埃斯克他命鼻腔喷雾剂斯帕瓦托(Spravato)抱有希望，认为它将扩大治疗范围，但许多人也担心这种药物可能被滥用。

成千上万的人已经涌向像Bennett这样提供静脉注射氯胺酮的私人诊所。由于该药物在20世纪70年代被批准为麻醉剂，医生可以合法地将该药物作为“标签外”抑郁症治疗。许多氯胺酮诊所都有很长的等待名单，或者是如此淹没，以至于他们不接受新患者，而Janssen的鼻腔喷雾剂可以迅速扩大治疗范围。

 

但是一些研究人员担心，鼻腔喷雾剂不能解决许多氯胺酮的问题，并且可能会产生新的问题。虽然美国食品和药物管理局要求只在经过认证的医生办公室或诊所进行鼻腔喷雾剂，但艾蒿胺“与常规氯胺酮一样习惯性”，并且难以避免滥用药物，斯科特·汤普森说。马里兰大学的一名神经科学家，以及Zarate的共同作者，他在2019年的药理学和毒理学年度评论中对速效抗抑郁药进行了综述。汤普森指出，鼻腔喷雾不能像静脉输液那样提供精确的剂量。“如果有人得了感冒，他们就不会得到同样的剂量。”

 

汤普森认为，与通用氯胺酮相比，艾氯胺酮几乎没有什么优势，每剂量的成本不到1美元，尽管私人诊所的静脉输注通常每次访问花费数百美元。Janssen表示，每次服用艾氯胺酮的费用从590美元到885美元不等，不包括管理和观察的费用。

 

在经历了数十年寻找新型精神药物的努力之后，萨拉特和其他人仍然很高兴看到大型制药公司投资氯胺酮。“随着艾蒿胺进入市场，风险资本家将提出更好的版本并推动该领域向前发展，”扎拉特说。一些制药公司正在测试其他类似氯胺酮的化合物，希望开发具有强效抗抑郁潜力的药物，而不会产生迷幻和解离的副作用。

 

抑郁，快速和缓慢

 

2001年，作家安德鲁·所罗门（Andrew Solomon）发表了一篇关于抑郁症的令人难忘的描述，这种描述使他30多岁的时候出轨：“如果有人想象出一种因悲伤和生锈而伴有轻度抑郁症而患有铁的灵魂，那么重度抑郁就是整个结构的惊人崩溃，”他写道。

 

当所罗门第一次病倒时，在20世纪90年代，许多临床医生和研究人员认为，病理性大脑改变了潜在的抑郁症，其本身就很难修复。这种思维方式植根于包括百忧解在内的一类缓慢作用药物的适度但有争议的成功。

 

在20世纪50年代开发的这些药物首先受到机会观察的启发，即一种名为利血平的高血压药物—一种植物Rauwolfia serpentina或魔鬼辣椒的提取物- 使人们非常沮丧。在发现利血平消耗大脑中的单胺类神经递质（包括5-羟色胺和去甲肾上腺素）后，科学家们假设低神经递质水平会导致抑郁症。他们继续开发单胺类抗抑郁药，这些药物旨在提高大脑中这些化学物质的循环水平。

 

今天，单胺能抗抑郁药包括选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs），如百忧解，Lexapro和Zoloft，以及较老的和较少见的单胺氧化酶抑制剂（MAOI）和三环和四环类抗抑郁药。科学家长期以来一直在讨论这些药物是否起作用，但迄今为止最全面的研究 - 发表在2018年的“柳叶刀”上 - 表明他们确实降低了大约60％的抑郁症患者的抑郁症状，尽管只比服用安慰剂更为明显。

 

然而，仅在治疗数周后才开始出现这种益处，并且大约三分之一的患有严重抑郁症的人 - 称为治疗抵抗性患者 - 对至少两种类型的单胺能抗抑郁药没有反应。

 

到21世纪初，单胺假说已经解开。这部分是由于抗抑郁药在患者中的平庸表现，部分原因是实验表明，健康人群中神经递质水平的消耗不会使人抑郁。科学家们现在认为像百忧解这样的药物并不能直接治疗抑郁症的根本原因。相反，他们认为药物通过间接机制起作用，巧妙地促进突触的生长和新神经元的诞生，并以某种方式缓解症状。

 

所罗门晦暗的腐蚀隐喻至少部分基于科学。现在，许多科学家都认为，抑郁会慢慢消耗我们的价值和幸福感，我们想要去看电影或起床的神经通路。但对氯胺酮的研究带来了新的希望 - 与生锈的铁不同 - 通过修复和加强调节情绪的神经回路，可以恢复抑郁的大脑。

 

一些研究人员还在测试氯胺酮是否适用于抑郁症以外的疾病，如强迫症，以及患者的特定亚群，如严重抑郁的青少年。其他科学家正在使用氯胺酮来帮助解开神经科学中最大的一个谜团：导致抑郁的原因是什么？（见侧栏。）

 

寻求神经布线的答案

 

三十年前，人们普遍认为低水平的某些脑部化学物质，如血清素，会引起抑郁症。提升那些可以消除症状。

 

“我觉得抑郁症需要数月或数周的治疗 - 愈合过程中涉及的塑料变化需要数周才能自我重置，”马里兰大学的神经药理学家，最近的一篇评论文章的合着者Todd Gould说。但氯胺酮的作用速度对这一想法产生了怀疑。

 

古尔德指出，更新的证据表明抑郁症是由调节情绪的神经回路中的问题引起的。这种错误接线假设的大部分证据来自啮齿动物。从20世纪90年代开始，科学家开始发现小鼠和大鼠的大脑中出现了有趣的异常情况，这些小鼠和大鼠已经暴露于某些压力因素，例如被一个大的攻击性男性欺负。

 

压力和创伤是人们抑郁症的强烈预测因素，但科学家们不能问老鼠或老鼠是否感到抑郁。汤普森说，相反，他们使用经典抑郁症症状的行为测试，如快感缺乏症，无法在愉快的活动中获得快乐。沮丧的动物在试验中“容易放弃”，这些实验测试了他们是否愿意为糖水等奖励工作，或者他们对潜在配偶尿液的醉人气味感兴趣。“他们不能打扰穿过笼子，”他说。

 

汤普森和其他人已经发现神经元之间存在较少的连接或突触，这些神经元在沮丧的动物中传递大脑中的奖励信号。其他实验室发现神经元电路中的干瘪连接对决策，注意力和记忆力至关重要。抑郁症患者的脑成像研究也显示出调节情绪的神经回路中的异常活动，这表明啮齿动物的发现也可能适用于人类。

 

如果错误的神经连接归咎于抑郁，那么接下来的问题是，“我们如何让萎缩的神经通路重新生长？”Krystal说。

 

循环训练

 

许多科学家现在认为，答案是大脑中最丰富的神经递质谷氨酸。

 

谷氨酸是大脑的主力。它传达了短暂的思想和感受，并通过加强突触联系来形成记忆。谷氨酸是你学习后几年骑自行车的原因，即使你从未练习过。

 

并非所有谷氨酸活性都很好。太多可能导致相当于大脑中的电风暴 - 癫痫发作 - 并且长期高水平可能导致痴呆。谷氨酸受体的异常 - 谷氨酸可以对接和结合的脑细胞表面的特殊蛋白质 - 与多种精神疾病相关，包括抑郁症和精神分裂症。

 

为了保持平衡，称为抑制性中间神经元的细胞就像刹车一样，释放出一种叫做GABA的神经递质，可以平息大脑的活动。大多数改变思维的药物通过改变GABA和谷氨酸之间的平衡 - 安非他明和PCP增强谷氨酸信号传导，例如，酒精抑制谷氨酸和促进GABA。

 

到了20世纪90年代，科学家们发现氯胺酮会引起大脑前额叶皮质中的谷氨酸涌出。该地区控制着注意力并在情绪调节中发挥重要作用。俄勒冈健康与神经科学家Bita Moghaddam说，有些人在服用氯胺酮时体验到的体外感觉可能是因为这种快速释放的谷氨酸“在整个前额叶皮层中激发了一大堆神经元”。科学大学在研究精神分裂症时发现了药物对大鼠的谷氨酸加速作用。

 

科学家们还不确定氯胺酮是如何形成更强的神经回路的。但这个假设大致如下：当氯胺酮进入大脑时，它会引起短期的神经元活动，引发一系列生化反应，在脑细胞之间产生更强大，更丰富的突触联系。

 

起初，许多研究人员认为氯胺酮的抗抑郁作用依赖于位于神经元表面的结构，称为NMDA受体。像一个适合不同锁的钥匙，氯胺酮可以结合几种类型的NMDA受体，使神经元释放兴奋性谷氨酸神经递质。

 

然而，当几种被设计用于结合NMDA受体的药物（如氯胺酮一样）在抑郁症的临床试验中失败时，这一假设遭受了打击。

 

Esketamine也使故事复杂化。氯胺酮由两个分子组成，彼此形成R-和S-氯胺酮的镜像。艾氯胺酮仅由S形式组成，并且与R-氯胺酮的结合大约是NMDA受体的四倍。尽管对NMDA受体的作用更为强大，但对啮齿动物的研究表明，S-氯胺酮是一种效力较低的抗抑郁药，而R-氯胺酮虽然目前尚不清楚R-氯胺酮是否能在人体中更好地发挥作用。

 

萨拉特和其他人现在认为氯胺酮可能通过另一种与谷氨酸结合的受体AMPA发挥作用。通过确定氯胺酮作用于哪种受体，研究人员希望开发出一种副作用更少的类似药物。一种热铅是一种叫做羟诺克他明(HNK)的化合物，它是克他明的代谢副产物，不影响NMDA受体，但仍能在啮齿动物中产生快速的抗抑郁作用。该药物似乎缺乏氯胺酮的迷走副作用，扎拉特和古尔德计划在今年启动第一个小型临床试验，以确定HNK对人体的安全性，可能在70人左右。古尔德说:“我认为我们有一个很好的候选药物。(萨拉特和古尔德等人透露，他们被列入了HNK的专利名单，因此他们将分享雇主未来收取的任何版税。)

 

塑料突触重塑器

 

为了改变大脑处理情绪的方式，科学家认为氯胺酮最终必须改变突触。在啮齿动物的实验中，耶鲁大学的Ron Duman表明氯胺酮和HNK都可以利用大脑最重要的突触重塑工具之一：脑源性神经营养因子或BDNF。

 

BDNF是一种在大脑发育过程中和整个生命过程中密切参与突触形成的蛋白质。健康的大脑功能取决于在正确的时间在正确的位置提供适量的BDNF。许多精神疾病，包括抑郁症，与蛋白质含量低或异常有关。例如，来自因自杀而死亡的人的脑组织样本通常含有异常低量的BDNF。

 

Duman及其同事发现，氯胺酮和HNK都会导致神经元释放的BDNF量急剧上升。这种增加是药物抗抑郁作用和树突棘增加所必需的 - 粗短突起与其他神经元形成突触连接。氯胺酮和HNK似乎也可以减轻炎症，炎症反复与应激诱导的突触丧失有关。

 

氯胺酮可加强脑细胞之间的联系。与对照相比，用氯胺酮处理的大鼠神经元（红色）已经生长出更多的树突棘（由黄色箭头显示）

氯胺酮不是唯一可以诱导快速突触可塑性的化合物：其他迷幻剂，如摇头丸（MDMA），酸（LSD）和DMT也会引发类似的神经元结构变化和啮齿动物的快速抗抑郁作用，加州大学的研究人员在戴维斯最近发现。该研究小组在3月份的ACS化学神经科学杂志上报告说，这种影响并不取决于变高。即使非常小的剂量 - 太低而不会引起感知扭曲 - 可以增加突触密度和提升抑郁。

 

Duman说，传统的抗抑郁药如百忧解也会增加大脑中的BDNF水平，但不会像氯胺酮一样快。他说，这就是为什么大多数抗抑郁药需要很长时间来重塑突触和缓解抑郁症状的原因。

 

解剖抑郁症

 

除了有希望的新疗法外，Zarate和其他研究人员将氯胺酮视为探索抑郁症纠结的神经生物学的有力工具。对小鼠和大鼠的研究是一个良好的开端，但科学家们需要在人体内研究这种药物才能真正了解氯胺酮如何影响大脑。与传统的慢效抗抑郁药不同，氯胺酮适用于短期实验室实验。

 

Zarate正在使用神经影像学工具如fMRI来研究氯胺酮的人脑。过去的研究表明，在患有抑郁症的人群中，几个关键的大脑网络之间的沟通被打乱了。一个称为默认模式网络（DMN）的网络涉及自我引用的思想，例如反思一个人的问题或缺陷。这种网络往往在患有抑郁症的人群中过度活跃，并且与更加向外调整的大脑网络（例如突出网络）的联系更少，这有助于大脑注意并响应其周围环境。

 

氯胺酮似乎可以加强严重抑郁症患者神经网络之间的联系。在比较氯胺酮输注前（左）和输注后6到9小时（右）之前的神经活动的研究中，单次剂量使大脑对简单的感觉刺激（手指的轻微抚摸）更敏感。

在最近的一项研究中，Zarate和他的同事发现，在接受静脉注射氯胺酮后，患有抑郁症的人在默认模式网络中的活动更为正常，并且更好地连接到显着性网络。至少暂时，这种药物似乎可以帮助人们摆脱与重复性消极思想相关的大脑活动模式。Zarate警告说，研究结果需要复制。

 

该团队还利用脑成像研究氯胺酮如何影响自杀念头。研究人员发现，输注氯胺酮约4小时后，抑郁症患者的前额皮质大块已经平静下来，这与报告较少自杀念头的人相关。

 

氯胺酮似乎也调整了其他有效治疗关键的大脑区域。去年，科学家发表了一项小鼠研究，显示氯胺酮可以平息外侧缰核的异常活动，这是一种楔入皮层深处的小结节。一些研究人员将外侧缰绳描述为大脑的“失望中心”。该地区负责从消极体验中学习，并且对患有抑郁症的人过度活跃，就好像“广播负面情绪和思想”，汤普森说。

 

这些研究仍然是探索性的。至于为什么氯胺酮起作用 - 同样重要的是，为什么它的影响是短暂的 - 科学家们仍在猜测。“我认为氯胺酮可以改善神经回路，改善抑郁症的症状，但风险因素 - 无论是遗传因素，环境因素还是其他风险因素 - 仍然存在，”古尔德说。“这似乎有助于暂时重置事情，但其根本原因未必得到解决。”

 

纽约西奈山医院的神经病学家Helen Mayberg专门研究使用一种叫做深部脑刺激的实验方法来治疗抑郁症，他表示氯胺酮可能就像在心律失常患者身上使用除颤器一样。“我没有解决你患有心脏病的事实，但现在你的心律失常已经消失，我可以集中精力进行其他治疗。”

 

研究人员强调，重要的是要考虑氯胺酮的潜在风险，特别是考虑自杀的人。Mayberg指出，大多数人都愿意忍受其他挽救生命的治疗方法的严重副作用，例如抗癌药物。“如果你能打断一个极端的自杀计划和想法，我会接受这个。”

 

氯胺酮在青少年？

 

对克里斯塔尔来说，权衡氯胺酮仍然存在很大的未知风险和潜在的回报，最终归结为一个深刻的个人问题：“我们想要什么呢？对于我们的家庭？在服用可能使他们的抑郁症在24小时内变得更好的药物之前，我们是否希望他们在几个月甚至一年内经历几次失败的试验？

 

一些最难做出的决定可能涉及儿童和青少年。2008年至2015年期间，青少年自杀未遂和意念的住院治疗几乎翻了一番，许多临床医生和家长急需更有效和快速的治疗。Zarate说，如果不及时治疗，抑郁症“对大脑来说真的很糟糕”，并且当它开始年轻时会导致严重的，长期的认知和发育问题。“问题是，这会比氯胺酮的长期副作用更好吗？”

 

未经治疗的抑郁症对大脑非常不利，特别是在年轻人中。问题是，这会比氯胺酮的长期副作用更好吗？

 

科学家还不知道。氯胺酮被认为可安全地用作儿童麻醉剂，但尚无足够的临床数据显示用于抑郁症的低剂量重复氯胺酮如何影响发育中的大脑。

 

明尼苏达大学的精神病学家Kathryn Cullen指出，在更基础的层面上，科学家并不完全了解青少年抑郁症的神经生物学。它可能涉及大脑发育异常，例如前额叶皮层连接到处理情绪的大脑区域的方式，但“我们不知道大脑连接异常是否因抑郁引起的毒性应激而出现，或者这些异常是否会使人易患发展抑郁症，或抑郁症本身反映异常发展，“卡伦说。“弄清楚如何减轻与[青少年]抑郁相关的生物学变化，以便大脑能够恢复健康的轨迹，这一点至关重要。”

 

Cullen表示，最近的两项临床试验 - 一项在耶鲁大学，另一项在明尼苏达州由Cullen运营 - 已经发现氯胺酮可以降低严重抑郁青少年的症状，但是这两项研究都没有建立起来长期跟踪青少年。Janssen目前正在对145名有自杀倾向的年轻人进行esketamine鼻喷剂试验，但该研究的结果尚未公布。Cullen认为氯胺酮有可能在青少年中使用，特别是为了避免自杀，但“仍有许多未知因素。”

 

不只是快速解决方案

 

在世界范围内，抑郁症折磨着超过3亿人，使其成为全球残疾的主要原因。在考虑如此压倒性的痛苦时，通过单次注射或喷鼻喷雾来治愈抑郁症的世界的愿景具有明显的吸引力。

 

美国数以千计的私人诊所，例如芝加哥的这家门诊诊所，为抑郁症和自杀念头提供重复的氯胺酮治疗标签，但药物的影响是暂时的，科学家们仍然不知道是否长期服用该药物期间是安全的。

但是，尽管有炒作 - 这不是氯胺酮提供的，贝内特说。根据她自己作为患者的经验和她的临床工作，她对氯胺酮作为一种“快速”抑郁症治疗的框架感到困扰，如果这可以排除更慢，更费力的心理治疗过程。她说，如果没有心理治疗，“你不会给病人任何帮助自己的工具，只是让他们依赖于一种具有暂时影响的分子。当效果消失时，他们必须返回更多的药物。这对制药公司来说是有利可图的，但可能不符合病人的最佳利益。“

 

在Bennett的诊所，氯胺酮仅与谈话疗法一起使用，她在服用氯胺酮之前用于准备患者，之后帮助他们处理体验。她说，“我认为这是管理药物的唯一道德方式”，可以引发迷失方向的迷幻体验。“这不是'拿两个，早上打电话给我'的情况。”

 

Krystal指出，越来越多的科学研究关注氯胺酮是否可以通过提高大脑通过经验重构回路的能力来提高治疗的有效性。2017年，耶鲁大学的一项小型研究发现，同时提供认知行为疗法和氯胺酮可以延长药物的抗抑郁效果。

 

与一些研究人员和制药公司认为氯胺酮和埃斯克他明的致幻副作用本质上是消极的不同，班尼特认为，对一些人来说，幻觉可能是积极的——尤其是在治疗的背景下。缺乏科学证据支持这种幻觉具有治疗作用的观点，而且对一些人来说，这种幻觉可能会让他们深感不安。(Krystal指出，如果出现幻觉的人表现得更好，那可能只是因为他们服用了更高剂量的氯胺酮。)

 

不过，班尼特认为，研究人员和临床医生需要对氯胺酮为何能帮助人们保持开放的心态，并更关注氯胺酮和埃斯氯胺酮的使用环境。她说:“人们总是说他们体验到了上帝的存在，或者他们自己的神圣。”“当有人来到我的办公室，想要自杀，准备死亡——然后他们有了一个转变的时刻，他们相信自己的生命是神圣的——这是难以形容的兴奋，作为一个临床医生。”

 

谭锦燕心理咨询工作室：加微信（微信号：18310056117）关注我们，从心理学角度协助企业解除危机，达成管理、销售等目标！解开你的心结，为心灵找到休憩的乐土！